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2023年3月7日 ；100 (10) 半岛体育app苹果下载 开放获取

脑脊液P-Tau181和其他生物标志物在神经元核内包体病患者中的应用

Masanori栗原市，Hiroki小松，Renpei仙谷由人，玛丽Shibukawa，Satoru森本晃司，科技界松原，彰荒川，Makoto Orita，吴克群Ishibashi，Akihiko Mitsutake，Shota柴田先生，Ishiura欲之，薰足立，Kensuke Ohse，Keiko波多野，恭子Ihara，法力Higashihara，靖仁科，亚弥多里德丸，吴克群Ishii，裕子斋藤，Shigeo Murayama，Kazutomi Kanemaru，Atsushi岩田聪
第一次出版2022年12月14日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201647
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摘要

背景及目标在苏氨酸181位点磷酸化的脑脊液tau蛋白(p-tau181)是阿尔茨海默病(AD)广泛使用的生物标志物，最近被认为可以反映AD大脑中的β-淀粉样蛋白和/或p-tau蛋白沉积。神经元核内包体病(NIID)是一种以神经元、胶质细胞和其他体细胞核内包体为特征的神经退行性疾病。症状包括痴呆、神经病等。CSF生物标志物未见报道。本研究的目的是调查包括p-tau181在内的CSF生物标志物是否在NIID患者中发生改变。

方法这是一项回顾性观察性研究。比较了12例NIID患者、120例基于CSF生物标志物谱生物学证实的阿尔茨海默临床综合征患者和临床诊断为其他神经认知障碍的患者(路易体痴呆[DLB]， 24例;额颞叶痴呆[FTD] 13;进行性核上性麻痹[PSP]， 21;皮质基底综合征[CBS]， 13)。6例NIID患者采用匹兹堡化合物B (PiB)进行淀粉样PET检查。

结果NIID、AD、DLB、FTD、PSP和CBS患者的平均年龄分别为71.3岁、74.6岁、76.8岁、70.2岁、75.5岁和71.9岁。与DLB、PSP和CBS相比，NIID中CSF p-tau181明显更高(72.7±24.8 pg/mL)，在NIID和AD中具有可比性。12例NIID患者中有11例(91.7%)CSF p-tau181高于临界值(50.0 pg/mL)。在这些患者中，只有2例患者出现CSF Aβ42下降，这些患者分别表现为阴性或轻度的PiB PET局部积聚。其余4例接受检测的患者PiB PET扫描均为阴性。脑脊液p-tau181升高和Aβ42 (A - T+)正常的患者比例在NIID(75%)明显高于DLB、PSP和CBS(分别为4.2%、4.8%和7.7%)。与疾病对照组相比，NIID患者脑脊液HVA和5-HIAA浓度显著升高。

讨论无淀粉样蛋白积累的NIID患者CSF p-tau181升高。尽管p-tau在NIID大脑中的沉积尚未见报道，但在NIID中tau磷酸化或p-tau分泌的分子机制可能发生改变。

术语表

5-HIAA＝
5-羟基吲哚乙酸；
广告＝
阿尔茨海默病；
一个β42＝
淀粉样β蛋白1-42；
ANCOVA＝
协方差分析；
哥伦比亚广播公司＝
corticobasal综合症；
CL＝
centiloid；
下文＝
路易体痴呆；
工厂＝
正面评估组；
FXTAS＝
脆性x相关震颤/共济失调综合征；
FTD＝
额颞叶痴呆；
1型单纯疱疹病毒＝
单纯疱疹病毒1型；
HVA＝
高香草酸；
毛＝
monoaminoxidase；
患者的＝
简易精神状态检查；
相当于卫生部＝
神经元核内包涵体病；
p-tau181＝
Tau蛋白在苏氨酸181位点磷酸化；
加以＝
匹兹堡化合物B；
PSP＝
进行性核上性麻痹；
t-tau＝
总τ

在苏氨酸181位点磷酸化的CSF tau (p-tau181)是阿尔茨海默病(AD)广泛使用的生物标志物，AD是全球痴呆症最常见的原因，也被用于最近的研究标准，以对AD连续体中的患者进行分类。1AD的特征是存在细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和大脑神经纤维缠结中过度磷酸化的tau;在脑脊液中，已知a β 1-42 (a β42)(或a β42/ a β40比值)减少，p-tau181增加，神经退行性变依次发生。2，3.尽管存在其他神经退行性疾病，脑脊液p-tau沉积，但在其他神经退行性疾病中未观察到CSF p-tau181持续增加，被认为是AD特有的。1，4，5尽管最近已经认识到CSF p-tau181的增加反映了大脑中Aβ和/或p-tau的沉积，但CSF p-tau181增加背后的确切机制仍然未知。6

尽管了解这些生物标志物在其他神经退行性疾病中是如何改变的也很重要，但值得注意的是，神经元核内包体病(NIID)患者中的CSF生物标志物尚未得到彻底的研究。NIID是一种神经退行性疾病，其特征是神经元、胶质细胞和其他体细胞中嗜酸性透明质核内包涵体。7，8NIID患者表现为痴呆、神经病、帕金森病或其他各种症状。虽然与AD或路易体痴呆(DLB)等其他痴呆症病因相比相当罕见，但在发现皮肤和其他组织活检的诊断价值后，报告的痴呆症患者数量显著增加。7，9，10NIID通常根据临床症状和弥散加权成像上沿皮质髓质交界处的特征性高强度信号来怀疑，并通过皮肤活检标本中特征性核内包体的存在来确认诊断。7虽然CGG重复展开NOTCH2NLC已被确定为亚洲NIID患者患病的原因，11，12这种疾病的确切病理生理学仍在研究中。NIID患者的脑脊液谱研究很少，只有轻微的总蛋白增加的报道。7

高香草酸(HVA)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)分别是多巴胺和血清素的主要代谢产物。脑脊液中HVA和5-HIAA的浓度长期以来一直在神经和精神疾病中进行研究，据报道，在包括帕金森病和DLB在内的几种疾病中，HVA和5-HIAA的浓度较低，这可能反映了大脑中多巴胺和血清素水平的降低。13，-，15因此，在本研究中，我们旨在研究脑脊液p-tau181、HVA和5-HIAA在NIID患者中是否发生改变，以进一步了解这些CSF生物标志物的特征和NIID的病理生理学。

方法

标准方案批准、注册和患者同意

研究方案由东京老年医学研究所机构审查委员会批准(批准号250217)。神经退行性疾病基因检测的研究方案得到了东京大学机构审查委员会的批准(批准编号:No. 1)。G1396)。在东京大都会老年医院招募患者，并获得所有参与者或其护理人员的书面知情同意。

参与者和设置

我们回顾性回顾了2012年4月至2022年3月在东京都老年医院接受CSF生物标志物检测的所有患者。在每位患者中，我们常规测量CSF p-tau181、t-tau和Aβ42作为AD的疾病生物标志物，并测量HVA和5-HIAA作为DLB的疾病生物标志物。

在此期间进行CSF分析的1416例患者中，根据脑MRI结果的特征和皮肤活检组织的病理评估，最终诊断为NIID的患者，7，9，16纳入NIID患者(n = 12)。具有代表性的脑MRI和皮肤活检组织病理评估结果见图1 (links.lww.com/WNL/C543)．如前所述，进行了电子显微镜评估，以区分核内包涵体与正常对照组中观察到的p62阳性早幼粒细胞白血病核体。16在此期间来我院就诊的NIID患者均同意进行脑脊液分析。根据NIA-AA研究框架标准，脑脊液生物标志物符合A+T+，生物学证实为阿尔茨海默临床综合征患者1纳入AD (n = 120)。根据2017年共识标准，临床诊断为DLB的患者可能符合(n = 24)，17额颞叶痴呆(FTD)符合1998年共识标准(n = 13)，18进行性核上性麻痹(PSP)可能符合2017年MDS-PSP标准(n = 21)，19和符合改良剑桥标准的皮质基底综合征(CBS) (n = 13)。20.被纳入非ad疾病控制。

CSF测量

脑脊液经标准腰椎穿刺获得。第一管送去进行细胞计数和常规生化测试，随后的CSF样品直接收集在聚丙烯管中，并在−30°C保存，直到测量。测量在2个月内进行。ELISA法检测脑脊液中p-tau181、t-tau和Aβ42的浓度(INNOTEST;Fujirebio公司，根特，比利时)，按照制造商的协议。详细的方法21以及我们机构的检测性能15已在前面描述过。p-tau181的机构临界值为50.0 pg/mL;t-tau, 300 pg/mL;和a β 42,500 pg/mL是根据尸检时神经病理诊断的患者的结果预先确定的。15根据最近AD的研究标准，根据CSF Aβ42 (<500 pg/mL)和p-tau181 (>50.0 pg/mL)的异常结果，将患者分为A - T−、A+T−、A - T+或A+T+。1如前所述，用配备电化学传感器的高效液相色谱法测量HVA和5-HIAA的脑脊液浓度。15HVA和5- hiaa的参考值基于5例尸检时无神经疾病的对照组的结果。15服用抗帕金森药物的患者脑脊液HVA结果被排除在外，因为这些药物已知会增加脑脊液HVA水平。

ApoE表现型

通过等电聚焦和Western blotting对ApoE进行表型分析。

PET淀粉样蛋白中阳性和阴性Aβ积累的定义

经同意诊断为NIID的患者(n = 6)接受了[11C .匹兹堡化合物B (PiB) PET评估Aβ负担，如前所述。22简单地说，在静脉注射[11C]加以。剂量约为500 MBq。淀粉样蛋白状态由两位专家(K. Ishibashi和K. Ishii)目测，根据标准标准，淀粉样蛋白阳性被定义为非阴性。23采用CapAIBL在Centiloid (CL)量表上定量Aβ水平。24以前曾报道过用于检测大脑中Aβ沉积的截止值为12.2 CL。25

基因分析

1例患者(患者4)被纳入之前的报告识别NOTCH2NLCCGG在NIID中重复展开。11三名患者经我院鉴定后提出NOTCH2NLC如东京大学先前所述，通过重复引物PCR对NIID中的CGG重复扩增进行了测试。11在那些失去随访的患者中，在确定之前NOTCH2NLCNIID中CGC重复扩增，3例患者同意进行基因检测FMR1GGC重复扩张排除脆性x相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)作为诊断检查。重复引物PCRFMR1如前所述，GGC重复扩展在鸟取大学进行。26

统计方法

统计分析使用软件程序R版本4.0.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)和图形界面EZR(埼玉医学中心，ji ichi医科大学，埼玉，Japan)进行。27或GraphPad Prism版本9 (GraphPad Software, San Diego, CA)。缺失数据采用配对删除法处理。分类变量以百分比表示，组间差异使用Fisher精确检验进行评估。采用Bonferroni校正进行多重比较的事后分析。连续变量以均值±标准差表示。采用Welch量表评估各组间差异t检验或单向方差分析，然后使用Tukey检验进行事后分析。在确认各组中CSF p-tau181与t-tau之间的相关性后，以CSF t-tau为协变量，进行协方差分析(ANCOVA)，评估NIID与疾病对照组之间CSF p-tau181的差异。对NIID患者CSF p-tau181与其他连续变量进行Pearson相关分析。由于NIID患者数量有限，故未进行多变量分析。p所有分析均认为<0.05有统计学意义。

数据可用性

本研究的数据集和完整方案可根据合理要求从通讯作者处获得。

结果

NIID患者的临床特点

在研究期间，有12例NIID患者的CSF结果。本研究纳入的每位NIID患者的特征总结在表1．男性3例，女性9例。所有患者均为成人发病，首发症状为痴呆或阵发性症状，如脑病发作。CGG重复膨胀的存在NOTCH2NLC4例确诊，GGC在FMR1其余3例患者被排除在外。收集脑脊液时，患者年龄为71.3(平均)±4.4 (SD)岁，迷你精神状态检查(MMSE)和额叶评估电池(FAB)评分分别为20.6±5.2和8.8±3.0。11例患者ApoE状态为3/3,1例为4/3。第一次脑脊液收集4年后，1例患者(患者7)在脑病发作后立即进行了脑脊液收集的随访。NIID患者和疾病控制患者的特征总结见表2．

查看该表:
表1

NIID患者的特征及检查结果

查看该表:
表2

NIID患者的人口统计学和疾病控制

NIID患者脑脊液P-Tau181升高

CSF p-tau181在NIID中明显高于DLB、PSP和CBS (图1一个)，在NIID和AD之间具有可比性(72.7±24.8 vs 94.7±33.6 pg/mL)。与AD、DLB和PSP相比，AD、DLB和PSP组CSF Aβ42降低，NIID组显著高于AD、DLB和PSP组(图1 b)．AD患者脑脊液t-tau明显高于NIID、DLB、FTD、PSP和CBS。脑脊液t-tau蛋白在NIID中也有升高趋势(图1 c)．CSF p-tau181和t-tau在NIID、AD、DLB和CBS中显示中度相关性(图1 d)．NIID与AD的最小二乘回归线相似(图1 d)， NIID与AD的CSF p-tau181差异无统计学意义(p= 0.56)，经CSF t-tau调整，而NIID与DLB、NIID与CBS之间差异显著(p= 0.0024和0.0077)。

图1
图1 NIID患者与ad相关的CSF生物标志物及疾病控制

(A)如先前报道，与DLB、FTD、PSP和CBS相比，AD中CSF p-tau181显著升高。脑脊液p-tau181在NIID中明显高于DLB、PSP和CBS。(B) AD、DLB和PSP中CSF Aβ42降低。脑脊液Aβ42在NIID中高于AD、DLB和PSP，与FTD和CBS相当。(C)如先前报道，AD中CSF t-tau明显高于NIID、DLB、FTD、PSP和CBS。脑脊液t-tau蛋白在NIID中也有升高趋势，但不显著。(D) CSF p-tau181与t-tau在NIID中呈中度相关性(r= 0.57)， AD (r= 0.62)， DLB (r= 0.50)和CBS (r= 0.37)。经脑脊液t-tau调节的ANCOVA检测，NIID和AD之间脑脊液p-tau181的差异无统计学意义(p= 0.56)。* 0.01≤p< 0.05;** 0.001≤p< 0.01;*** 0.0001≤p< 0.001;＊＊＊＊p< 0.0001。Aβ42 =淀粉样β42;阿尔茨海默病;协方差分析;皮质基底综合征;DLB =路易体痴呆;额颞叶痴呆;神经元核内包涵体病;P-tau181 = tau蛋白在苏氨酸181位点磷酸化;进行性核上性麻痹; t-tau = total tau.

NIID患者CSF P-Tau181升高与CSF Aβ42降低无关

每个患者脑脊液Aβ42和p-tau181的结果绘制在图2一个．基于预定的机构截断值，象限被分为以下类别:A - T -、A+T -、A - T+或A+T+ (图2一个)．每种疾病组中每种类别的百分比总结在图2 b．虽然75%的NIID患者被分类为A - T+，但只有4.2%-23%的非AD疾病对照组，并且与AD、DLB、PSP和CBS相比，NIID中A - T+的频率显著高于AD (图2 b)．

图2
图2 NIID患者的AT(N)分类及疾病控制

(A)每个患者脑脊液Aβ42和p-tau181水平的散点图。象限被分为A - T -， A+T -， A - T+，或A+T+根据异常脑脊液Aβ42 (A)和p-tau181 (T)结果使用预定的机构截止。(B)柱状图显示各疾病组中每种AT(N)分类的频率。与AD、DLB、PSP和CBS相比，NIID中A - T+的频率明显更高。Bonferroni-adjustedp使用值。独立测试次数为15次。Aβ42 =淀粉样β42;阿尔茨海默病;皮质基底综合征;DLB =路易体痴呆;神经元核内包涵体病;P-tau181 = tau蛋白在苏氨酸181位点磷酸化;进行性核上性麻痹。

PiB PET成像显示NIID患者呈阴性或仅为轻度局部堆积

6例NIID患者(患者1 - 5和12)行PiB PET显像，包括根据CSF生物标志物结果归为A+T+的患者(患者1和3)。患者3表现为轻度局部堆积(22.1 CL)，其余患者PiB PET呈淀粉样蛋白阴性(表1)．

NIID患者脑脊液HVA和5-HIAA浓度升高

与疾病对照组相比，NIID患者脑脊液单胺代谢产物HVA和5-HIAA的浓度显著升高(图3,A和B)．如前所述，DLB患者的脑脊液HVA和5-HIAA浓度低于AD患者(图3,A和B)．14，15

图3
图3 NIID患者的脑脊液单胺代谢物及疾病控制

(A)脑脊液高香草酸(HVA)在NIID中明显高于AD、DLB、FTD、PSP和CBS。如先前报道的那样，与AD相比，DLB的脑脊液HVA显著降低。(B)脑脊液5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)在NIID中明显高于AD、DLB、FTD、PSP和CBS。如先前报道的，与AD相比，DLB中的CSF 5-HIAA显著降低。** 0.001≤p< 0.01;*** 0.0001≤p< 0.001;＊＊＊＊p< 0.0001。5-HIAA = 5-羟基吲哚乙酸;阿尔茨海默病;皮质基底综合征;DLB =路易体痴呆;额颞叶痴呆;高香草酸;神经元核内包涵体病;进行性核上性麻痹。

NIID患者脑脊液P-Tau181的影响因素

脑脊液年龄、脑脊液总蛋白、脑脊液Aβ42、脑脊液HVA、脑脊液5-HIAA、MMSE评分、FAB评分与脑脊液p-tau181无显著相关性。性别差异无统计学意义(女性76.6±24.9 pg/mL，男性61.0±25.3 pg/mL)。

脑病发作与脑脊液P-Tau181水平无相关性

尽管脑炎已知会导致脑脊液p-tau181短暂性升高28，29已知NIID患者的亚群经历亚急性昏迷发作，伴有发烧、头痛和呕吐，称为脑病发作，7，8有或无脑病发作史的患者脑脊液p-tau181水平也具有可比性(74.1±20.1 vs 72.3±27.3 pg/mL)。在患者7中，脑脊液在基线、缓解期和4年后脑病发作后1天可用，作为随访。所有脑脊液参数包括p-tau181在基线和随访之间相似(图1，links.lww.com/WNL/C543)．

讨论

即使在没有提示淀粉样蛋白病理的生物标志物的情况下，NIID患者的CSF p-tau181也有所增加。NIID患者的脑脊液HVA和5-HIAA浓度也高于其他神经认知障碍患者。

Tau是一种微管相关蛋白，主要表达于大脑中的神经元轴突中。众所周知，AD患者脑脊液t-tau和p-tau181均升高。4，30.尽管t-tau蛋白在急性神经元损伤或变性(如中风)的情况下会增加，31头部创伤,32或克雅氏病(CJD)33在其他神经退行性疾病(包括原发性tau病)中未观察到p-tau181的持续增加，并且被认为是AD特有的。1，4，5在CJD患者中，尽管t-tau增加，CSF p-tau181甚至可以减少。33由于这种特异性，CSF p-tau181的增加甚至可能提示患有其他神经退行性疾病(如DLB)的患者存在AD病理。15，34由于AD的早期增加和相当高的特异性，最近已经认识到CSF p-tau181的增加反映了与大脑中Aβ病理相关的p-tau的神经元分泌。5，6

因此，我们惊讶地发现，在本研究中，大多数NIID患者在缺乏提示淀粉样蛋白病理的生物标志物的情况下，CSF p-tau181水平升高。NIID以嗜酸性透明质核内包涵体为特征，由CGG重复扩增引起NOTCH2NLC．11，12患者多表现为认知能力逐渐下降，脑MRI弥散加权成像显示脑白质病，沿皮质髓质交界处特征性高强度信号。7先前的尸检研究一致报道，星形胶质细胞比神经元在成人发病的NIID更受影响35，36核内包体Aβ或p-tau阴性。37，38迄今为止，NIID与p-tau之间的关系并没有引起太多的关注。有一例NIID患者的脑脊液p-tau蛋白水平明显较高，为167 pg/mL，脑脊液a β40/ a β42比值正常，PiB PET正常。39尽管作者推测脑脊液p-tau的增加最有可能是由于神经元的损失，但症状的进展非常缓慢，39与已知会导致脑脊液t-tau升高的急性神经破坏性疾病(如中风、头部创伤和CJD)相比。31，-，33我们发现，尽管这种疾病进展缓慢，但大多数NIID患者的CSF p-tau181水平升高。我们与AD相当的脑脊液p-tau181/t-tau比率也表明，这种增加更可能是由于AD涉及的类似机制(例如，神经元通过未知机制分泌p-tau)，5，6而不是中风、头部创伤或克雅氏病中急性神经破坏引起的非特异性增加。

既往研究表明，病毒性脑炎是CSF p-tau181升高的一个重要例外。28，29据报道，单纯疱疹病毒1型(HSV-1)脑炎患者脑脊液p-tau181和t-tau水平升高，脑脊液a - β42水平降低。28先前的体外研究表明，HSV-1病毒可以诱导tau蛋白过度磷酸化，40，41可能是通过激活磷酸激酶，如GSK3β，41作者认为CSF p-tau181的增加可能是由于HSV-1的直接影响。28这将是有趣的推测，tau的磷酸化可能会在NIID患者中增加。尽管在NIID患者中经常观察到机制不明的脑病发作，7，8我们的结果表明，NIID患者脑脊液p-tau181的增加并不是与这些发作相关的短暂现象。

据报道，tau蛋白苏氨酸181位点的磷酸化可由几种磷酸激酶引起，包括GSK3β、Cdk5和MAPKs。42，43NIID的病理生理学仍在研究中，目前尚不清楚这些激酶是否在NIID中发生改变。最近，使用细胞和小鼠模型在NIID中报道了GGC重复扩增转化为类似于FXTAS的有毒聚甘氨酸蛋白。44，45这些模型或病人来源的诱导多能干细胞46必将加速NIID的病理生理学研究，并可能揭示NIID患者CSF p-tau181升高的潜在机制。

DLB患者脑脊液中HVA和5-HIAA的浓度下降，可能分别反映了大脑中多巴胺和血清素的减少。14，15令人惊讶的是，NIID患者的脑脊液HVA和5-HIAA浓度高于本研究中纳入的所有疾病对照组。13

虽然目前对NIID的诊断标准还没有共识，但目前的诊断是基于临床和放射学特征、皮肤活检和遗传分析。总蛋白升高是NIID中唯一报道的脑脊液特征，7和Sone等人。7包括在他们的诊断流程图中。虽然在本研究中发现，与脑脊液总蛋白升高相比，脑脊液Aβ谱(A−T+)正常的脑脊液p-tau181升高或脑脊液HVA和5-HIAA升高可能对NIID更特异性，但仍需要验证研究来确定其临床应用。

这项研究有几个局限性。首先，NIID患者数量相对较少。需要更大规模的研究来评估我们的发现是否适用于不同的患者群体。其次，尸检无法排除研究患者大脑中的tau沉积。需要进一步的研究来阐明NIID患者CSF p-tau181升高背后的潜在机制。第三，我们还没有测试其他有希望的CSF p-tau生物标记物，如p-tau217和p-tau231，这些标记物在疾病病程早期被报道增加，并且对AD更特异性。47，-，50了解这些生物标志物在NIID中是否也会增加将是很有趣的。

总之，即使在没有淀粉样蛋白病理的情况下，NIID患者的CSF p-tau181也有所增加。尽管在NIID患者的大脑中尚未见磷酸化tau沉积的报道，但在NIID中tau磷酸化或p-tau分泌的分子机制可能发生改变。NIID患者脑脊液HVA和5-HIAA也升高。这些结果可能有助于理解NIID的病理生理学。

研究资金

本研究得到TMGHIG对M. Kurihara和K. Kanemaru的内部研究资助，amamed 22dk0207057h0001对A. Iwata的资助，KAKENHI 20H03587和21K19465对A. Iwata的资助，以及日本厚生劳动省对Y. Saito的CNS退行性疾病研究委员会的资助，罕见和顽固性疾病的政策规划和评估研究，卫生、劳动和福利科学研究资助。

信息披露

栗原、小松、仙谷、涩川、森本、松原、荒川、堀田、石桥、光武、柴田、石浦、足立、大濑、波野、伊原、东原、西娜、德maru、石井、斋藤、村山和金麻均未披露与手稿相关的信息。A.岩田聪接受Fujirebio公司的研究资助去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。

鸣谢

作者感谢所有参与这项研究的患者及其家属。他们还感谢东京老年医学研究所神经病理学(衰老研究脑库)和神经成像研究小组的成员提供的技术援助。

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2022年6月16日。
  • 最终接受2022年10月11日。

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。

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