摘要
背景及目标早期癫痫很常见，往往使人衰弱，但除了婴儿痉挛之外，没有循证治疗指南。我们对1-36个月无婴儿痉挛的癫痫患儿的药物和饮食治疗的有效性和危害进行了系统综述。
方法我们检索了EMBASE、MEDLINE、PubMed和Cochrane图书馆1999年1月1日至2021年8月19日发表的研究。使用预先指定的标准，我们确定了报告1-36个月儿童癫痫接受药物或饮食治疗数据的研究。我们不要求研究报告病原学特异性数据。我们排除了新生儿、婴儿痉挛和癫痫持续状态的研究。我们纳入了29种药物治疗中的1种和/或5种饮食治疗中的1种的研究，报告了≥12周的有效性结果。我们回顾了全文，以找到1-36个月儿童的任何亚组分析。
结果23项研究符合纳入标准(6项随机研究，2项非随机比较研究，15项预研究/后研究)。所有结论均被评为证据强度低。左乙拉西坦可导致一些婴儿无癫痫发作(32%和66%的研究报告无癫痫发作)，但其他6种药物的数据不足以得出关于有效性的结论(托吡酯、拉莫三嗪、苯妥英、维加巴苷、鲁非那胺和斯替普利)。三种药物(左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪)很少因不良反应而停用，严重事件也很少发生。在饮食方面，生酮饮食可使一些婴儿无癫痫发作(发生率为12%-37%)，生酮饮食和改良阿特金斯饮食均可降低平均癫痫发作频率，但生酮饮食的降低幅度更大(一项随机对照试验报告，生酮饮食在6个月时降低了71%，而改良阿特金斯饮食仅降低了28%)。饮食危害的报道并不充分。
讨论很少有高质量的证据存在于药物和饮食治疗早期癫痫。未来的研究应分离治疗如何影响结果，进行病原学特异性分析，并报告以患者为中心的结果，如住院、神经发育、功能表现、睡眠质量以及患者和护理人员的生活质量。
试用注册信息本系统综述于2021年3月5日在PROSPERO (CRD42021220352)注册。
术语表
- AHRQ＝
- 医疗保健研究和质量机构；
- ASM＝
- 抗癫痫药物；
- ILAE＝
- 国际抗癫痫联盟；
- 疯了＝
- 改良阿特金斯饮食法；
- 相关的＝
- 随机对照试验；
- 国有企业＝
- 证据的强度；
- 老＝
- 系统综述
癫痫是儿童最常见的神经系统疾病之一，1在出生后的第一年发病率很高。2，3.发生在早期的癫痫的潜在病因、临床表现、脑电图模式、治疗策略和效果与发生在年龄较大的儿童或成人的癫痫有很大不同。早期癫痫常伴有并发神经发育障碍和治疗耐药性。4发育可能受到潜在疾病的病理生理学、持续发作或治疗不良反应的影响;然而，这些因素的相对贡献尚不清楚。对早期癫痫特定病因的分子和细胞机制的更好理解支持了越来越微妙的治疗方法。然而，癫痫精准治疗仍处于初期阶段，大多数癫痫患者都没有机械特异性治疗方法。因此，选择一种治疗策略需要仔细考虑风险和收益，特别是考虑到疗效和潜在不良反应的不确定性。5
年幼儿童的治疗选择仍然高度可变，即使是一线抗癫痫药物(ASM)单一疗法。2017年多中心研究6495例36月龄前确诊的非综合征性癫痫患儿发现，大多数患者的一线ASM为左乙拉西坦;然而，各个中心的发病率差异很大，从29%到75%不等。这种可变性可能反映了围绕最佳治疗的关键证据差距。2015年，国际抗癫痫联盟(ILAE)发布了一份关于婴儿癫痫发作管理建议的共识报告，结论是没有高质量的证据支持当代asm。4其他关于癫痫治疗的系统综述，包括国家卫生保健卓越研究所2020年的更新，7针对更广泛的人群，而不是专门关注早期癫痫。
为了解决早期癫痫治疗的这些关键证据差距，美国癫痫学会与医疗保健研究和质量机构(AHRQ)和以患者为中心的结果研究所合作，发起了这项系统评价(SR)，评估1-36个月幼儿癫痫的治疗。具体来说，我们评估了药物干预、饮食干预、手术干预、神经调节和基因治疗对选定病症的有效性和危害。完整的AHRQ报告可在https://effectivehealthcare.ahrq.gov/products/management-infantile-epilepsy/research．这篇文章总结了药物和饮食治疗的证据，并有一篇配套文章检查了外科手术。
方法
标准方案批准、注册和患者同意
审查方案已发布在AHRQ网站上以征求公众意见，并在PROSPERO注册(CRD42021220352)。试验注册和患者同意都不适用，因为这是一个SR。
范围、搜索和纳入标准
为了说明范围和方法，我们纳入了9个利益相关者的反馈，包括儿童神经学家、神经外科医生、营养师和护士从业人员。一位专业的信息专家搜索了EMBASE、MEDLINE、PubMed和Cochrane图书馆(见eMethods)。links.lww.com/WNL/C433全文检索策略)，检索1999年1月1日至2021年8月19日发表的研究。
eMethods,links.lww.com/WNL/C433，提供完整的纳入标准和提取的结果。为了纳入研究，研究需要评估特定的药物或饮食干预措施，如1-36个月大的儿童癫痫治疗。包括混合病因和特定病因(如Dravet综合征)的研究。主要结局包括癫痫发作自由度、癫痫发作频率降低、不良反应、住院、全因死亡率、癫痫猝死、患者生活质量和护理人员生活质量。我们排除了新生儿，因为新生儿癫痫发作被认为在这个年龄组有明显的生理和病因差异。8我们也排除了评估诱发性癫痫(如发热性癫痫)、代谢性癫痫、癫痫持续状态和急性症状性癫痫治疗的研究。此外，婴儿痉挛被排除在外，因为有一个相对明确的证据基础4，9，-，14以及独特的治疗方法。我们不需要脑电图确认癫痫发作。如果研究报告了患者年龄或癫痫发作类型的混合，我们要求研究(1)包括≥80%的相关人群或(2)作为亚组单独报告相关数据。
我们考虑了所有的研究设计。为了纳入，随机对照试验(rct)和非随机研究分别需要报告每组≥10或≥30名婴儿的数据。对于有效性结果，研究要求报告≥12周的结果;对于危害结果，没有最低限度的随访。
筛选、提取和分析
两名分析师独立筛选了《Distiller》杂志上的每一份摘要，分歧通过共识解决。我们将纳入研究的数据提取到Microsoft Excel中。对于预先确定的关键结果列表，我们使用Cochrane rct偏倚风险2对偏倚风险进行评级，15非随机研究中的偏倚风险-干预(ROBINS-I)仪器用于对照组的非随机研究，16以及循证实践中心对没有对照组的研究的指导。17对于关键结果，我们还使用2013年AHRQ方法指南建议对证据强度(SOE)进行了评级，18它们使用的领域包括研究设计、偏倚风险、试验结果的一致性、证据的直接性和效果估计的准确性。
数据可用性
完整报告的所有数据可在effectivehealthcare.ahrq.gov/．
结果
证据基础
搜索发现了11123次潜在引用。经过标题和摘要筛选，41项研究符合纳入标准，其中15项涉及药物治疗，8项涉及饮食治疗。全文排除的常见原因如下:(1)兴趣年龄组<80%，(2)非随机研究<30例，(3)重点为新生儿。研究细节和治疗/患者特征汇总于表1-4，links.lww.com/WNL/C434．
药物治疗的有效性
纳入了12项研究的有效性数据;另外3个19，-，21仅包括危害(所有15个都列在表1)．评估的药物包括左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、苯妥英、维加巴苷、鲁非那胺和斯替宾醇。治疗分为一线治疗(4项研究)、附加治疗(6项研究)，以及一线、附加治疗和后续单药治疗的混合治疗(2项研究)。图1显示发作自由度数据和表2总结了国有企业评级。
Levetiracetam
四项研究描述了左乙拉西坦的有效性或相对有效性。我们的结论是，左乙拉西坦可能导致一些患者发作自由(基于低强度的证据)。
一项随机对照试验将初生婴儿随机纳入治疗丙戊酸钠(N = 50)或丙戊酸盐和左乙拉西坦(n = 50)。22丙戊酸钠给药40 - 50mg /kg/d，左乙拉西坦给药20 - 30mg /kg/d。12周时，接受丙戊酸钠和左乙拉西坦治疗的婴儿在所有8项指标上都有更好的结果:癫痫发作自由度(32% vs 22%)，癫痫发作减少≥75% (72% vs 50%)，癫痫发作减少≥50% (96% vs 70%)，生活质量(癫痫生活质量量表31分，平均84分vs平均60分，量表范围0-100)，日常生活能力(巴特尔指数得分，平均86分vs平均62分，量表范围0-100，得分越高越好)，以及3个认知能力量表。该研究使用了几种不适用于幼儿的结果检测仪器(小型精神状态检查、中国修订的韦斯切勒记忆量表、癫痫患者生活质量31和Barthel仪器)。我们无法确定作者是否修改了用于幼儿的仪器。然而，由于没有结论是基于这些结果，因此纳入这些结果并不影响主要发现。
另一项研究对101名混合病因的婴儿进行了前瞻性的前研究/后研究。23左乙拉西坦(平均日剂量46 mg/kg/d)加入现有药物。在服用左乙拉西坦平均5个月时，研究人员考虑癫痫发作类型和癫痫发作频率，以1 - 7级对每个婴儿进行评分(1 =明显恶化，7 =明显改善)。三分之一的婴儿(33%，28/85)明显改善，26%(22/85)为中度改善，13%(11/85)为轻微改善，28%(24/85)为无变化或癫痫恶化。临床医生使用相同的1-7量表来判断精神运动发展的变化;19%(16/85)有明显改善，13%(11/85)有中度改善，21%(18/85)有轻微改善，48%(40/85)没有变化或有所恶化。
第三项研究对92名接受左乙拉西坦(10 - 60mg /kg/d，其中52%接受30 - 40mg /kg/d)治疗的初治婴儿(56%病因不明)进行了回顾性前研究/后研究。24在平均12个月时，66%的婴儿没有癫痫发作。
基于这些研究，我们得出结论，左乙拉西坦可导致一些婴儿无癫痫发作(SOE:低)。
为了比较疗效，一项研究回顾性比较了单药治疗和左乙拉西坦的结果(N = 117;中位靶剂量25 mg/kg/d)或苯巴比妥(N = 38;中位靶剂量5 mg/kg/d)用于非综合征性癫痫的一线治疗。25报道的唯一结果是“无单药治疗失败”，定义为治疗开始后4-6个月无癫痫发作，治疗开始后6个月内除使用吡哆醇外无第二次ASM。左乙拉西坦组未经调整的比率为40%(47/117)，苯巴比妥组为16% (6/38)(OR 3.6, 95% CI 1.5-10，有利于左乙拉西坦)。由于非随机设计，作者进行了大量额外的分析以控制选择偏倚，所有这些分析都倾向于左乙拉西坦而非苯巴比妥。作者的最佳估计是基于倾向评分的OR为4.2 (95% CI为1.1-16)。
托吡酯
我们纳入了3项关于托吡酯有效性的研究(均为混合病因)。由于低质量的研究设计(前/后，非随机)和不一致的结果，我们没有得出结论。
一项研究招募了接受托吡酯治疗的病因不明的初治婴儿(N = 41;3-9 mg/kg/d)或卡马西平(N = 105;5 - 30毫克/公斤/天)。26这篇文章没有报道这一选择是如何做出的。在6个月时，≥50%的癫痫发作减少率分别为73%和63%，托吡酯和卡马西平的癫痫发作自由率分别为59%和55%。
另一项研究对辅助托吡酯进行了回顾性前研究/后研究，其中包括58名1岁或1岁以下的婴儿。27年龄、癫痫发作类型和剂量均未见报道。在58名婴儿中，55%的婴儿癫痫发作频率降低≥50%，其中19%的婴儿无癫痫发作(时间点未报道)。
另一项研究对59名难治≥1个ASM的儿童进行了前瞻性预研究/后研究。28患者平均服用5.2 mg/kg/d。该研究包括37名婴儿(中位年龄11个月)。该亚组的剂量和癫痫发作类型未见报道。开始托吡酯3个月后，37例患者中有3例(8%)无癫痫发作，37例患者中有20例(54%)癫痫发作减少≥50%。
拉莫三嗪
一项研究评估了拉莫三嗪的有效性。我们没有得出结论，因为只有1项低质量设计的研究(RCT的前随访/后随访)。
该研究是拉莫三嗪与安慰剂的随机戒断试验29、30所有婴儿都首先服用拉莫三嗪。拉莫三嗪应答者(癫痫发作频率降低≥40%的儿童)被随机分为继续使用拉莫三嗪组或接受安慰剂替代组。然而，由于安慰剂比较期最多为8周，该研究的随机阶段不符合有效性数据的纳入标准。相反，为了提高有效性，我们纳入了长期开放标签后续出版物报告的长期post前数据。这项开放标签研究招募了204名婴儿(治疗开始时平均年龄15.9个月)，这些婴儿的部分癫痫在至少1次ASM中无法成功控制。在204名婴儿中，125名婴儿已经参加了试验的随机部分，他们的父母选择继续使用拉莫三嗪。使用丙戊酸盐或非酶诱导ASM的患者拉莫三嗪最大剂量为5.1 mg/kg/d，使用酶诱导ASM的患者拉莫三嗪最大剂量为15.6 mg/kg/d。在24周以上的随访中，13%(26/204)的婴儿无癫痫发作，61%的婴儿癫痫发作频率降低≥50%。癫痫发作减少的中位数(平均基线为每周21次)为74%。
苯妥英
一项研究评估了苯妥英的有效性。我们没有得出结论，因为只有1项关于低质量设计的研究(前/后)。
该研究采用了55名口服苯妥英钠治疗的婴儿的前研究/后研究设计。3133名婴儿首先接受苯妥英静脉注射治疗癫痫持续状态，并继续接受口服苯妥英预防癫痫发作，而其他22名婴儿仅接受口服苯妥英预防癫痫发作。3个月时，发作自由率为4%(2/55)，发作频率≥50%降低率为9%(5/55)。
氨己烯酸
一项研究评估了维加巴苷的有效性。我们没有得出结论，因为只有1项关于低质量设计的研究(前/后)。
该研究报告了103名接受维加巴特林治疗的婴儿(治疗开始时平均年龄8个月)的数据(最后一次随访时的中位剂量为93.8 mg/kg/d，发生在维加巴特林治疗约1年后)。32在服用维加他林平均1年后，38%的婴儿无癫痫发作(33/88有长期随访数据)，73%的婴儿癫痫发作频率降低≥50%，癫痫发作降低的中位数百分比为97%(四分位数范围[IQR] 43%-100%;基线发作频率未报告)。
Rufinamide
一项研究评估了鲁非那胺的有效性。我们没有得出结论，因为只有1项关于低质量设计的研究(前/后)。
该研究对103名婴儿(治疗开始时中位年龄20个月)进行了前研究/后研究(最后一次随访时中位剂量为42 mg/kg/d，中位时间为15个月)。33中位治疗15个月时，19%(20/103)无癫痫发作，50%(51/103)癫痫发作频率降低≥50%。癫痫发作减少的中位数百分比为54%(从基线的~ 167次/月到随访时的90次/月)。由于23%(24/103)的患者缺乏疗效而停用了Rufinamide。
Stiripentol
一项研究评估了斯普利潘托在患有Dravet综合征的儿童中的有效性。我们没有得出结论，因为只有1项关于低质量设计的研究(前/后)。
该研究报告了95名0-2岁的Dravet综合征婴儿接受斯替普利戊醇的亚组分析。340-2岁亚组的剂量没有报道，但对于376例患者的较大人群，1年后的中位剂量为32.5 mg/kg/d。唯一报道的疗效结果是医生根据癫痫发作频率、持续时间、强度和日常生活活动能力对改善程度的判断，评分为1 - 5级(1 =显著，2 =中度，3 =轻度，4 =无变化，5 =恶化)。2年时，54%(50/92)的患者被评为“显著”或“中度”改善。
药物治疗的危害
12项研究报告了7种药物治疗的危害(有效性部分的7项相同);3 .药理研究25，27，28未报告是否发生危害。下面，我们总结了(1)导致研究中止的不良事件，(2)作者认为“严重”或“严重”的不良事件，(3)导致剂量调整的不良事件，或(4)数据表明剂量-反应相关性的不良事件。其他事件在AHRQ完整报告中有描述。
Levetiracetam
研究前/研究后报告7%的患者(7/101)经历了至少1次治疗引发的不良事件，导致研究终止，7次不良事件中有5次涉及呼吸问题。23此外，12%的患者(12/101)有“严重”不良事件(作者没有报告这12例患者中是否有呼吸道疾病)，临床医生认为没有一例与左乙拉西坦有关。32%(32/101)发生“严重”事件，但只有2例(均为惊厥)被认为与左乙拉西坦相关(作者未定义严重和严重)。此外，10%(10/101)患者出现需要调整剂量的不良事件。
92例患者的前研究/后研究报告没有患者因不良事件而停用。24该研究没有说明任何严重、严重或需要调整剂量的不良事件。
比较单独使用丙戊酸钠与丙戊酸钠+左乙拉西坦的随机对照试验。22没有明确报告任何严重伤害。所有入组患者在12周时均报告了有效性数据，因此可能没有因不良事件而中断治疗少于12周。总的来说，三个研究中的一个23提示左乙拉西坦可能引起呼吸事件。
托吡酯
三项研究报告了由于不良事件(4%、6%和12%)和严重/严重事件(感染和加重惊厥;0%， 8%和12%)，无剂量-反应相关性。对于至少10%的患者发生较轻的事件，2个RCT发现2个事件的剂量-反应相关性:食欲减退(5 - 15mg /kg/d时为8%-11%，25mg /kg/d时为16%-20%)和上呼吸道感染(1个4个剂量的RCT发现，随着剂量从3 mg/kg/d增加到25mg /kg/d，发生率从0%稳步增加到38%)。对于其他3例不太严重的事件(支气管炎、呕吐和体重下降)，进行1次随机对照试验20.发现了剂量-反应相关性;然而，另一个随机对照试验21，35没有发现托吡酯和这三种事件之间的关联。
一项研究发现，81名接受托吡酯治疗的婴儿中，48%(39/81)发生了hypohydrosis。19另一项研究26报道2%(1/41)的婴儿有无汗症。两个随机对照试验20.，35报告的低汗或无汗率。
其他药物治疗
拉莫三嗪RCT报道，在8周随机期，38例患者中没有一例因不良事件而停用拉莫三嗪。29，30.然而，该研究阶段仅包括在最初5周的开放标签阶段表现出耐受性的患者。在长期开放标签期，9%的患者(18/204)因不良事件停用拉莫三嗪。作者报告了18例停药患者中15例的详细情况:肺炎(n = 4)、复杂部分性癫痫(n = 3)、癫痫持续状态(n = 3)、皮疹(n = 3)和发热(n = 2)。
关于严重事件，随机期发生了2起事件:1名接受拉莫三嗪的患者(5%，1/19)发生严重支气管炎，1名安慰剂患者(5%，1/19)发生癫痫持续状态。在拉莫三嗪的长期开放标记期，8%出现肺炎(16/204)，6%(12/204)出现癫痫持续状态，6%(12/204)出现复杂部分癫痫发作，4%(12/204)出现发热，3%(6/204)出现抽搐，3%(6/204)出现脱水，3%(12/204)出现肠胃炎。
苯妥英研究报告称，没有患者因不良事件而停止用药，也没有患者经历任何严重或严重事件。31
vigabatrin研究报告了因不良反应导致vigabatrin停药率为9%(9/103)，具体原因为视力异常(n = 5)、疲劳(n = 1)、疲劳和厌食(n = 1)、“可能的vigabatrin毒性”(n = 1)和贫血(n = 1)。32该研究没有报告严重或严重不良事件的发生率。在给药前，69%(34/49)患者有视力异常，作者将其归因于结节性硬化症、屈光不正和既往用药。在维加他林使用过程中，81%(50/62)患者至少有1次检查异常。停用维加伐他林后，63%(31/49)患者出现视力异常(与开始维加伐他林前的比例相似)。总的来说，一些证据表明维加巴特林可能会导致暂时性视力异常，但鉴于只有单一的预研究/后研究解决了这个问题，因此不能得出强有力的结论。
饮食治疗的有效性
八项研究探讨饮食治疗的有效性(表3)．图2显示相关的发作自由度数据和表2总结了国有企业评级。所有研究都纳入了混合病因，7例纳入的患者接受了多次ASM但没有足够的疗效(饮食被添加到现有ASM中)。我们排除了一个随机对照试验36因为只有一小部分入组患者年龄在1-36个月之间，并且没有报道该年龄组的亚组分析(只有46%的儿童年龄在2-6岁之间;另外54%的人年龄大于1岁)。
生酮饮食
5个研究37，-，41脂类和非脂类的比例为4:1，另外342，-，44使用较低的比例(1:1到3:1)。3项研究没有初始禁食期，1项研究使用了1天的初始禁食期，4项研究没有提到初始禁食。
一项RCT比较了无饮食改变的KD。38他们还包括改良阿特金斯饮食(MAD)组(进一步讨论)。提供经典的4:1 KD，所有婴儿保持相同剂量的ASM(丙戊酸，卡马西平，和/或氯硝西泮)。在3个月和6个月时，KD在降低癫痫发作频率(3个月平均下降58% vs增加6%，6个月平均下降71% vs减少8%)和癫痫发作严重程度(Chalfont量表;3个月32% vs 0.5%， 6个月36% vs 2%)。
另一项RCT比较了37例至少2例ASM失败的婴儿的KD(使用约翰霍普金斯协议4:1)和MAD。37在KD组中，3个月和6个月的癫痫发作自由率为53%，在两个时间点，59%的癫痫发作减少≥50%。在5项预研究/后研究(3- 12个月随访)中，癫痫发作自由率为12%至37%，癫痫发作减少率≥50%为33%至85%。39，41，-，44
改良阿特金斯饮食法
一项RCT报告，与不改变饮食相比，MAD在6个月时显示出统计学上更大的癫痫发作频率降低(平均减少28% vs 8%)，但在3个月时则没有(平均减少7% vs 6%)。38癫痫发作严重程度数据(由Chalfont评分衡量)在3个月(16% vs 0.5%改善)和6个月(38% vs 2%改善)时均统计学上显著倾向于MAD (vs无饮食改变)。
饮食疗法的危害
生酮饮食
四项研究报告了危害。38，42，-，44关于由于副作用或饮食不耐受引起的戒断，一项研究42发现发病率为2%(2/109)和一项随机对照试验38发现比率为20%(2/10)。
一项研究还报告了32%的便秘(35/109)，33%的HCO3水平下降(36/109)，20%的呕吐/反流(22/109)，以及<10%的患者经历了其他4个事件(游离肉碱水平低，进食困难，肾结石和短暂性低血糖)。42一项研究报告称，50%(29/58)的患者经历了“副作用”，但没有报告具体情况，并指出28%(16/58)的患者“难以引入固体食物”。43一项研究报告了低比率的便秘(20%)，腹泻(10%)和吞咽困难(10%)。38
一项研究报告，KD开始后1年，超重/肥胖患者的百分比从基线时的17%(7/41)显著下降到2%(1/41)。44其他指标(例如，z年龄体重指数评分)提示许多KD患儿出现短期体重减轻，但前变化/后变化无统计学意义。
改良阿特金斯饮食法
一项研究报告了MAD的危害。3813%(2/15)的患者因饮食不耐受和“显著”体重减轻而退出;其他不良反应包括呕吐(27%，4/15)、便秘(13%，2/15)、腹泻(13%，2/15)和吞咽困难(20%，3/15)。
讨论
我们的SR发现，药物和饮食治疗1-36个月儿童癫痫的有效性和安全性的证据有限。虽然我们纳入了评估10种asm(左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、苯妥英、维加巴苷、丙戊酸盐、苯巴比妥、卡马西平、鲁非那胺和斯替宾托)的研究，但证据仅足以对单一药物左乙拉西坦(SOE:低)得出结论。一项研究发现，与苯巴比妥相比，左乙拉西坦更有可能避免单药治疗失败。25依维莫司在我们纳入的治疗名单上，但没有依维莫司研究符合纳入标准。钠通道阻滞剂(包括在上面的列表)进行了评估;相应的数据不存在，或未被包括在内，或不足以得出结论。
对于危害，我们总结出3种ASM(左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪)很少有严重到需要停药的不良反应。对于托吡酯，我们确实发现了2种非严重不良反应的剂量依赖效应的一致证据:食欲下降和上呼吸道感染。尽管家长们担心药物的短期和长期副作用，45研究很少衡量长期结果。
在饮食疗法方面，我们得出结论，KD对降低癫痫发作频率有效，比MAD更有可能降低癫痫发作频率(SOE:低)。饮食的危害很少被报道，所以我们没有得出关于危害或饮食不耐受的结论。
我们的综述强调了当前文献中的几个局限性。2015年ILAE儿科委员会也报告说，缺乏治疗婴儿癫痫的证据，建议是基于专家意见调查数据。4这些局限性的一个主要原因是缺乏包括早期癫痫或足够大的亚组独立评估的ASM研究。对于早期生活中首次出现的疾病，如Dravet综合征，更新的ASM的调节rct通常包括从早期生活到成年的广泛年龄范围。46，47混合病原学研究没有报告病原学结果，可能是由于样本量大。在这一年龄组中任何特定治疗的证据往往仅限于单一研究。最常见的研究设计为单臂研究，作者通常将结果(例如，癫痫发作减轻)仅归因于研究治疗，而不是其他可能的解释(例如，其他治疗、短随访时间和自发变异)。
由于可能缺乏支持早期癫痫临床实践指南制定的直接证据，在专家意见调查之外，制定指南的方法可能包括对老年患者某些癫痫发作或癫痫类型的疗效进行外推。美国食品和药物管理局行业指南48允许根据不同年龄组的假定机制相似性，将部分(局灶性)发作癫痫的疗效数据外推至1个月，监管机构批准年龄延长只需要安全性和药代动力学数据。虽然外推减少了监管负担，但未来的指导方针应承认有效性证据的间接性。
关于婴儿痉挛的管理的证据是更实质性的4，9，-，14与其他早期发作类型或癫痫的证据相比，已被用于制定临床实践指南-因此，我们的范围确定过程导致从本综述中排除了婴儿痉挛。
本综述强调的文献的另一个重大局限性是缺乏除癫痫发作频率以外的治疗结果的报道，如住院、神经发育、功能表现或睡眠质量。虽然这些方面可能比癫痫发作频率对癫痫患者的生活质量有更大的影响，但药物开发主要集中在抗癫痫治疗上，通常狭义地定义为癫痫发作频率。此外，由于后勤和成本的原因，短期结果衡量占主导地位，尽管长期结果更重要。
随着对癫痫发作和早期癫痫其他表现的病因特异性机制的认识不断增长，我们预计未来的治疗研究将侧重于越来越特定的癫痫患者群体。在未来对不同病因和临床综合征的ASM患者的研究中，更重视按病因和证候报告结果，可能会解决临床实践中结局数据对特定患者类型的适用性的关键问题。此外，该报告表明，在现有的治疗效果研究中，除了癫痫发作频率之外，缺乏对结果测量的关注。现在致力于为早期癫痫患者的神经发育轨迹、功能表现和生活质量开发适当的结果测量，对于将非癫痫发作的结果纳入未来的治疗试验至关重要。
这篇综述强调了对早期癫痫治疗进行高质量调查的必要性。考虑到在随机对照试验中招募婴儿的困难，一个务实的步骤是启动一个前瞻性的多中心观察性登记，测量关键的长期结果，如神经发育、功能表现和生活质量。如果注册表足够大，就可以针对不同的病因进行分析，这可能有助于为个别患者选择有针对性的治疗方案。
研究资金
这项工作由以患者为中心的结果研究所支持，合同编号为75Q80120D00002，来自美国卫生与公众服务部医疗保健研究和质量机构，由以患者为中心的结果研究所(PCORI)通过协议修订备忘录，编号为20-603 -19。在整个审查过程中，资助者都被告知研究范围和结果。研究结果和结论属于作者，作者对其内容负责;调查结果和结论不一定代表AHRQ或PCORI的观点。因此，本报告中的任何声明都不应被解释为PCORI、AHRQ或美国卫生与公众服务部的官方立场。
信息披露
N.S. abend -资金来自NIH(国家神经疾病和中风研究所)K02NS096058(给机构)，Wolfson基金会(给机构)，PCORI(给机构)，UCB制药(给机构)，癫痫基金会(咨询)和Demos出版(版税)。S.K. Kessler曾担任Esai、Neurocrine Biosciences、SK Life和UCB pharma的研究员(其资金已授予费城儿童医院);她担任癫痫研究联盟(资助费城儿童医院)的顾问和执行委员会成员，并接受美国神经病学学会的教育活动费用。半岛投注体育官网J.R. Treadwell, M. Wu, S.L. Massey和A.Y. Tsou报告没有相关披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
在本节中提及个人并不意味着赞同文章的任何部分;本文所采用的方法和得出的结论是作者自己的。作者感谢以下个人的专家指导:Adam Hartman MD(国家神经疾病和中风研究所)，David Niebuhr MD, MPH, MSc (AHRQ)， Jennie Dalton MPH (PCORI)，和Joy Keller MS, RD, MSLIS (AES)。作者还感谢ECRI的以下人员的支持:Janice Kaczmarek, Lindsey Miller, PT, DPT和Jacki Hostetter(项目管理)，Laura Koepfler MLS(搜索)，Helen Dunn和Katherine Donahue(引用和文章采购)，Dan Sztubinksi (SRDR数据输入)，Emily McDonell(508遵从)和Jennifer Maslin(格式化)。作者感谢不同社会团体和个人在本次评审不同阶段的投入:美国癫痫学会(提交PCORI主题提名，就主题发展提供建议，通过AHRQ规划担任非赞助合作伙伴，并为完整报告的早期草稿提供投入);完整报告的早期草稿经过了审查，但未得到美国神经外科医生协会/神经外科医生大会小儿神经外科分会的认可;Emily Spelbrink(斯坦福大学，代表儿童癫痫研究联盟早期生命癫痫特殊兴趣小组)为完整报告的早期草稿提供了投入;Anne Berg(西北大学)担任技术专家小组成员，并为完整报告的早期草稿提供了投入;Robyn Blackford(芝加哥Ann & Robert H. Lurie儿童医院)担任报告全文草稿的同行审稿人;Jeffrey Blount(阿拉巴马大学伯明翰分校)担任报告全文草稿的同行审稿人; Kevin Chapman (Phoenix Children's Hospital) served on the technical expert panel and provided input on an early draft of the full report; Jennifer Coffman (Children's Hospital Colorado) served as a peer reviewer on the draft full report; Erin Fecske (Children's Mercy Hospital) served on the technical expert panel and provided input on an early draft of the full report; William Davis Gaillard (Children's National Hospital) provided input at early stages of topic formulation and provided input on an early draft of the full report; Zachary Grinspan (New York-Presbyterian Kormansky Children's Hospital) served as a peer reviewer on the draft full report; Mary Anne Meskis (Dravet Syndrome Foundation) provided input on an early draft of the full report; Gary W. Matthern (UCLA) provided input on an early draft of the full report; Solomon Moshe (Albert Einstein College of Medicine) provided input on an early draft of the full report; Douglas Nordli (University of Chicago Medicine) served on the technical expert panel and provided input on an early draft of the full report; Edward (Rusty) Novotny (Seattle Children's Hospital Center for Integrative Brain Research, University of Washington) served as a peer reviewer on the draft full report; Chima Oluigbo (Children's National Hospital) served on the technical expert panel and provided input on an early draft of the full report; Phillip Pearl (Children's Hospital Boston) provided input on an early draft of the full report; Heidi Pfeifer (Boston Children's Hospital) served on the technical expert panel; Leah Schust Myers (FamilieSCN2A Foundation) served as a key informant to determine scope; Renee Shellhaas (University of Michigan) served as a key informant to determine scope; Shlomo Shinnar (Albert Einstein College of Medicine) provided input at early stages of topic formulation and provided input on an early draft of the full report; Ann Sodders provided input on an early draft of the full report; Howard Weiner (Texas Children's Hospital and Baylor College of Medicine) served on the technical expert panel and provided input on an early draft of the full report; M.A. Whelan provided input on an early draft of the full report.
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Renee Shellhaas，医学博士，MS。
CME过程:NPub.org/cmelist
编辑、页面11
看到页面16
- 收到了2021年11月19日。
- 最终接受2022年6月13日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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