摘要
背景与目标:既往研究表明线粒体DNA拷贝数(CN)较低与神经退行性疾病相关。但全血mtDNA CN是否与阿尔茨海默病(AD)及AD相关痴呆(AD/ADRD)的内在表型相关，尚需进一步研究。我们在以社区为基础的中老年人样本中评估mtDNA CN与认知功能和MRI测量的相关性。
方法:我们在精确医学跨组学(TOPMed)项目中纳入了来自9个不同社区队列的全基因组测序的无痴呆症参与者。循环mtDNA CN估计为mtDNA与核DNA平均覆盖率的两倍。脑MRI标记包括总脑、海马和白质高强度体积。一般认知功能来源于不同的认知领域。我们在±5年内(即横断面分析)或抽血后5 - 20年(即前瞻性分析)评估了mtDNA CN与AD/ADRD内在表型的队列特异性关联分析，并对潜在混杂因素进行了调整。我们进一步探讨了按性别和年龄分层的相关性(<60岁vs.≥60岁)。进行固定效应或样本量加权元分析以合并结果。最后，我们进行了孟德尔随机化(MR)分析来评估因果关系。
结果:我们纳入了19,152名参与者(平均年龄59岁，57%为女性)。较高的mtDNA CN与较好的一般认知功能横截面相关(Beta=0.04;95% CI 0.02, 0.06)独立于年龄、性别、批次效应、种族/民族、抽血与认知评估之间的时间、队列特异性变量和教育程度。对血细胞计数或心脏代谢特征的额外调整导致结果略有减弱。在前瞻性分析中，我们观察到与认知相似的显著相关性，尽管程度有所降低。在荟萃分析中，我们发现mtDNA CN与脑MRI测量之间没有显著相关性。MR分析并未揭示血液中mtDNA CN与认知之间的因果关系。
讨论:
血液中较高的mtDNA CN与美国大型和多样化社区当前和未来更好的一般认知功能相关。虽然MR分析不支持因果关系，但需要进一步的研究来评估因果关系。然而，循环mtDNA CN可以作为当前和未来社区认知功能的生物标志物。
- 收到了2022年6月29日。
- 最终接受2023年1月20日。
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